Molbiol Inside

Nemrég a Nature hozott le egy cikket arról, hogy egy vérszegénységben szenvedő fiút sikerült olyan génterápiában részesítenie egy francia és amerikai kutatókból álló csoportnak, aminek köszönhetően a beteg már rendszeres vértranszfúzió nélkül is teljes életet élhet. 
Miről is van szó valójában? A vérszegénységnek több típusa van, jelen esetben a fiú a béta-thalassaemia nevű örökletes betegségben szenvedett.

Mint tudjuk, a transzkripció folyamatában a DNS-ből mRNS „másolat” készül, ám maga a fehérje, ami a genetikai tulajdonságot kialakítja, nem közvetlenül ez alapján az mRNS alapján fog elkészülni, előtte az mRNS ún. RNS-érésen megy keresztül. Azaz többek közt a natív mRNS-kópiából még különböző enzimek kivagdossák azokat a szakaszokat, amik nem hordoznak semmilyen információt, ami a fehérje szintéziséhez szükséges lenne. Ezen kívül ekkor történik az ún. alternative splicing is, már ha történik, amiről érdemes néhány szót ejteni.

Ahogy azt mindenhol olvashattátok egy adott DNS-szakasz egy adott RNS-t kódol, ami egy adott makromolekula felépítéséhez szükséges információt tárol. Kivéve, amikor mégsem. (Személy szerint ezeket az eseteket szeretem a molekuláris biológiában.) Ugyanis az előbb emlegetett jelenség, azaz az alternative splicing folyamán az történik, hogy az mRNS-érés folyamán eltérő szakaszok vágódhatnak ki az eredeti RNS-ből, így értelemszerűen az érett RNS mást fog tartalmazni és többé-kevésbé más fehérjét is kódol. 

A poszt elején emlegetett betegség molekuláris szintű oka pont az alternative splicing hiábjára vezethető vissza. Konkrétan arról van szó, hogy thalassaemia esetén egy DNS-szinten lévő mutáció következtében egy új hasítóhely található azon az mRNS-en, ami a vér oxigénjét szállító hemoglobin egyik láncát kódolja. Ilyen esetben az mRNS-érés folyamán történik egy olyan hasítás is, ahol nem kellene, aminek következményeként a normálistól eltérő szerkezetű hemoglobin molekula jön létre.

A jól ismert hemoglobin óriásmolekula egyébként 2 alfa és 2 béta alegységből áll, attól függően, hogy melyik mutációról van szó, kialakulhat alfa-thalassaemia vagy béta-thalassaemia is, ami annyit jelent, hogy az adott fehérje alegység instabil lesz, ami nem valami áldásos állapot egy létfontosságú fehérje esetében. 

Sokáig a thalassaemiás betegekkel nem igen tudtak mit csinálni azon kívül, hogy folyamatosan friss vérrel látták el őket, a néhány nappal ezelőtti bejelentés jelentősége pont abban áll, hogy a thalassaemiás fiút olyan génterápiás módszert sikerült kezelni, aminek eredményeként már egyáltalán nem igényel rendszeres vérpótlást.

A génterápia igen tág fogalom, itt konkrétan arról van szó, hogy a kutatók a fiú csontvelőből származó őssejtjeinek DNS-ébe juttatták be a helyes hemoglobin szintézisért felelős gént. Az ilyet általában retrovirális vagy adenovirális vektorokkal oldják meg, ami annyit jelent, hogy az adott, bejuttatni kívánt gént kódoló DNS-szakaszt tartalmazó, de szaporodásra képtelen vírussal megfertőzik az adott őssejtet, azaz elérik, hogy a kívánt DNS-szakasz a sejtmagi DNS-be integrálódjon, majd az alapján ugyanúgy mRNS (majd fehérje) készüljön, mint bármely más sejtmagi génről. Amint ez megtörtént, a módosított génállománnyal rendelkező őssejteket visszajuttatják a betegbe, amelyiknek az immunrendszere jó esetben nem falja fel uzsonnára a nem kevés metodikai trükkel meghekkelt őssejteket, hanem az őssejtek utódsejtjei már a normális génváltozatokat fogják kódolni és kifejezni. Jelen esetben a hemoglobin stabil, normális béta-láncának termeléséről van szó a hibás géntermék termelése ellenében.

A Nature-cikk absztraktja itt érhető el.
 

Az alábbi ábrán a génterápia kivitelezésének általános sémáját láthatjátok.

A különböző génterápiás módszerek megvalósításáról és ennek lehetőségeiről később még írok, amit viszont fontos figyelembe venni, hogy sok génterápiás próbálkozás egyszerűen azért vezetett kudarchoz, mert a módosított sejtek teljesen máshogy viselkedtek a sejttenyészetben, mint a beteg szervezetébe ültetve. Azzal kapcsolatban pedig sok esetben csak hipotézis született, hogy a módosított sejt miért viselkedett in vivo teljesen máshogy, mint ahogy az várható lett volna.