Levelezés

Nincs még Molbiol Mailes címed? Katt ide!


Szerkesztenéd a blogot? Egyszerűen csak írnál? Katt ide!

Lájkolom továbbá

molekuláris biológia online - molbiol, genomika, bioinformatika, hírek, meg ami közben eszembe jut

2010.10.01. 07:54 Kommentáz Károly

Molekuláris sorozatgyilkosaink - avagy tumorképződés molbiolos szemmel

Címkék: daganat onkológia hibajavítás tumor szignál transzdukció dns repair

Share |

tumoros sejtekMár napokkal ezelőtt elhatároztam, hogy dobok egy posztot korunk egyik népbetegségéről, a daganatos megbetegedésekről. Onkológus ugyan nem vagyok, az már előre látszott, hogy nem leszek könnyű helyzetben, ha erről olyan posztot szeretnék írni, amiben a tumoros megbetegedések alapvonásait szakszerűen, mégis könnyen elfogadható nyelvezettel próbálom tálalni. 

A rák, mint olyan, gyűjtőfogalom, több száz különböző típusú daganattípus van kialakulása, helye, áttétképzésre való hajlama és egyéb tulajdonságai alapján. Éppen ezért társaságban a félműveltség tuti biztos jele „a rák ellenszeréről”, „a rák gyógyításáról” úgy beszélni, mintha egy jól körülhatárolt kórságról lenne szó, holott sokszor mégis ez tapasztalható. 

Tehát több száz, talán több ezer eltérő megbetegedésről van szó ugyan, ezeknek vannak markáns, közös alapvonásai, ami alól természetesen mindig akad kivétel. 

Ami általában eszébe jut az újságolvasó embernek a tumoros megbetegedésekről, az az, hogy olyan sejtburjánzásról van szó, aminek eredete egyetlen sejt megkergüléséhez vezethető vissza. Többek véleménye szerint testünkben naponta több száz olyan tumorsejt keletkezik, amit ha nem fékezne meg azonnal az immunrendszer, az valamilyen gyors lefolyású daganatos megbetegedést alakítana ki. Még ha egy-egy hírportál be is számol valamilyen új hatóanyag felfedezésről, aminek a bevetésével hatékonyabban lehet segíteni a betegeken, mint korábban, akkor sem esik szó arról, hogy mi is váltja ki molekuláris biológiai szinten azt a folyamatot, aminek során egy daganat életveszélyessé vagy halálossá válik. 

Ideális esetben a sejtek csak annyiszor és ott osztódnak és differenciálódnak, ahol osztódniuk kell, ezt saját genetikai programjukon kívül meghatározzák a környezetükből érkező jelek is, amit ún. szignál-transzdukciónak nevezünk. A sejt kaphat a környezetétől olyan jelet, ami arra utasítja, hogy osztódjon, de bizonyos esetekben egyenesen egy arra vonatkozó precíz tervet kell véghez vinnie, hogy kinyiffantsa önmagát (nekrózis, apoptózis). A néhány sorban leírt folyamat millió meg egy helyen meghibásodhat, ekkor a sejt kóros proliferációja – osztódása – veszélyezteti azt a szövetet, így szervet, amiben van, ezen kívül áttétet képezhet. A metastatis – áttétképzés – folyamán egy teljesen más szövetben megjelenő tumorból sejt(ek) jut át egy másik szövetbe, majd ott is kontrollálatlanul osztódni kezd, esetleg hibridizál eredetileg egészséges sejtekkel is, így a tumor a első megjelenésén kívül más szövetet is megtámad. 

Szignál-transzdukció, avagy a lényeg – így kommunikál a sejt saját környezetével, majd enzimek így továbbítják az információt és utasítják a sejtet, hogy mit kell tennie éppen

 Az összes rákos sejtre egyaránt igaz, hogy kromoszomális szinten vagy DNS-szinten rendkívül instabil. Ha a természetben genetikai szempontból valami instabil, hajlamos a mutációra, az egyben azt is jelenti, hogy olyan utódjai is meg fognak jelenni, ami a többiekhez képest előnyösebben alkalmazkodik a környezetükhöz. Nincs ez máshogy a rákos sejtekkel sem, amik amellett, hogy genetikailag nagyon variábilisak – egy bizonyos tumortípuson belül is – kikerülik a mitotikus ellenőrzőpontokat, azaz a sejtciklusnak azon pontjait, amiben különböző ellenőrző mechanizmusok azt vizsgálják, hogy az osztódás után újonnan létrejött sejt normálisan működik-e, azaz végezheti dolgát vagy éppenséggel halál rá, mert veszélyes. Tehát ez az, ami a rákos sejteknél hiányzik. 

Az mára adatbázisokon keresztül néhány kattintással elérhető, hogy milyen defekt milyen tumor megjelenését valószínűsíti vagy teszi biztossá. Az emberi genom ugyanis számos ún. proto-onkogént tartalmaz, ami olyan génváltozat, ami önmagában nem bolondítja meg a sejtet, viszont valamilyen hatásra aktívvá válva igen. Az aktívvá válás oka - tumortípusonként - lehet az, hogy áthelyeződik a kromoszómán belül, felsokszorozódik, azaz több példány is megjelenik belőle egymás után, esetleg egyetlen nukleotid megváltozik a bázissorrendben (pont mutáció) történik vagy egy retrovírus fertőzés következményeként lesz a gén kifejeződése rendellenes. 

A proto-onkogének egyébként eredeti feladatuk szerint szinte akármilyen gének lehetnek. A T-sejtes lymphoid leukemiában a TAL-1 gén helyeződik át egyik kromoszómáról a másikra, míg a Burkitt-limphomában az eredetileg is jelen lévő myc gén kerül a szintén eredetileg is jelen lévő, egyik immunoglobulin fehérje felépítéséért felelős gén elé. 

Ismét más esetben egy eredetileg is jelen lévő génben olyan pontmutáció jelenik meg, ami miatt a sejtmembrán belső oldalán folyamatosan mitogén jelátviteli szignálfehérje jelenik meg, azaz a sejt osztódását nem a környezete szabályozza, hanem mintegy önmagát utasítja folytonos osztódásra.

Amiről még nem ejtettem szót, a tumor-szupresszor gének, amik a sejtek differenciálódásának és osztódásának gátlásában kulcs fontosságúak. Egy-egy ilyen gén defektje vagy teljes kiesése játszik be sokszor egy-egy tumortípus létrejöttében.  

Első merítésre, néhány tankönyvi példa:  

A legismertebb ilyen tumorszupresszor a p53, ami a DNS adott, specifikus helyeihez kapcsolódik, így a transzkripciót lehetetlenné teszi, így meggátolja bizonyos gének átíródását. A p53 bizonyos mutációinál egyszerűen ez a mechanizmus kiesik, holott ennek a génnek a normális működése lenne az egyik legfontosabb ellenőrzőpont a sejtosztódás azon részében, amikor eldől, hogy a sejt nem jelent-e veszélyt a környezetére. A normális típusú p53 aktiválódik több eltérő típusú DNS-károsodás, de például az osztódási orsó sérülése esetén is, ami a sejtosztódás során újonnan megjelenő kromoszómák mozgatásáért felel. 

Nem világos, hogy hogyan, de a sejtet szintén veszélyeztető ionizáló sugárzás esetén az ATM gén is a p53-mal lép kölcsönhatásba, így felügyelve az esetlegesen károsodott sejtet. Ahogy az olvasó kitalálhatta, ennek a génnek a működésképtelensége szabad utat enged a súlyosan sérült sejtek osztódásának is. 

A Nijmegen kromoszóma törékenységi szindróma esetén az NBS nevű génnek jelenik meg olyan változata, ami az ionizáló sugárzás okozta DNS-töréseket képtelen felismerni, holott ez lenne a dolga, emiatt többek közt a betegek az ionizáló sugárzásra különösen érzékenyek lesznek. 

Az NF1 és NF2 gének elváltozásakor 1-es és 2-es típusú neurofibromatosis alakul ki, aminek eredményeként a szignáltranszdukció lesz dekfektes, így kialakítva az egyik legelvadultabb tumortípust. 

 A neurofibromatosis egy extrém méreteket is ölthet, főleg ha a beteg pl. vallási okokból nem enged korábbi orvosi beavatkozást  

A VHL-génnel kapcsolatban figyelték meg, hogy az angiogenezist, azaz az érképződést gátolja a szövetekben, márpedig a nagyobb tumorok saját érrendszerrel rendelkeznek, így ennek a génnek a defektje is hozzájárul ahhoz, hogy a tumor saját érrendszert alakítson ki önmagának. Nem mellékesen ugyanez a gén normális esetben általánosan a sejtciklusból való kilépésért felelős, ami egyszerűen nem történik meg, ha hibás. 

 

Ahogy azt az elmúlt néhány évtizedben felismerték, az élő sejt mindent megtesz annak érdekében, hogy osztódáskor a DNS tökéletesen másolódjon, ha a másolásban mégis hiba következik be, a hibát egy ún. repair enzimrendszer kijavítsa a hiba típusától függően. A DNS-hélixében adenin bázissal szemben csak timin, míg guaninnal szemben csak citozin lehet, mégis előfordul, hogy az újonnan létrejövő DNS-láncban hibás bázispárosodás következik be, azaz például egy adeninnel szemben guanin található, holott timinnek kellene lennie. Ekkor az excíziós repair vágja ki a hibás helyen lévő nukleotidot, majd pótolja egy odaillővel. Az repair rendszer a természetben a legkonzervatívabb rendszerek egyike, több esetében teljesen hasonlóan működik baktériumokban, gombákban és az emberben is. A repair rendszer hibájából adódóan a hibás DNS alapján hibás mRNS-lenyomat készülhet, majd arról funkcióképtelen vagy megváltozott funkciójú fehérje. Nem csoda, hogy olyan súlyos betegségeket alakít ki, mint a Bloom-szindróma vagy éppen a xeroderma pigmentosum

Egyszerű DNS-repair (ez konkrétan excíziós repair)

Hasonlóan nagyon konzervatív mechanizmus biztosítja, hogy a már létrejött, de sérült sejtek eliminálják magukat, amire a természet a már emlegetett programozott sejthalál, azaz apoptózis formájában szolgáltatja a megoldást. A fokozott apoptotikus válasz gyakorlatilag mindig jelen van a neurodegeneratív betegségekben, míg az apoptotikus válasz hiánya tehető felelőssé egy halomnyi autoimmun betegség megjelenéséért. 

Az előbb említetteken kívül a neopláziában, azaz a sejtek kóros felszaporodásában megfigyelték még azt is, hogy a telomeráz aktivitás (ez az enzim „varrja a kromoszómák sarkát” az osztódások után) a kelleténél nagyobb. A kromoszómák telomer régiója, ahogy a nevük is mutatja, a kromoszómák végein helyezkednek el, gyakorlatilag nem kódolnak semmilyen fehérjét, viszont minden sejtosztódás alkalmával rövidülnek, így egy-egy sejt osztódása a természetben korlátozott, tipikusan 30-50-re. Ha a kromoszóma vége „elkopik”, nem játszódik le teljes egészében több osztódás. Így válik érthetővé, hogy a telomeráz-rendszer helytelen működése hogyan eredményezi egy-egy sejt féktelen osztódását. 

A posztban több esetben általánosságban írtam, ez viszont nem jelenti azt, hogy egy-egy mechanizmus hibája specifikus lenne egy-egy egy tumortípusra, viszont egy-egy enzimnek a hibája, ami egy-egy mechanizmus hibáját eredményezi, már tipikusan adott daganatos megbetegedés sajátossága. 

Az egyszerűbb érthetőség kedvéért itt-ott szinonimaként használtam egy-egy gén nevét és az általa kódolt fehérje elnevezését, ezért mea culpa. 

A ráktípusok és a ráktípusokra való hajlam örökletességére, a gyógyászatban használt potenciális terápiás targetekre később még valószínűleg visszatérek. 

Szólj hozzá!

A bejegyzés trackback címe:

https://molbiol.blog.hu/api/trackback/id/tr112336135

Kommentek:

A hozzászólások a vonatkozó jogszabályok  értelmében felhasználói tartalomnak minősülnek, értük a szolgáltatás technikai  üzemeltetője semmilyen felelősséget nem vállal, azokat nem ellenőrzi. Kifogás esetén forduljon a blog szerkesztőjéhez. Részletek a  Felhasználási feltételekben és az adatvédelmi tájékoztatóban.

Nincsenek hozzászólások.

Web Stats